Intuitivamente, ognuno di noi si rende conto che una gran parte delle attività del nostro organismo seguono delle variazioni cicliche. Esempi evidenti sono l'alternanza periodica dell'attività di sonno e veglia, il ritmico alternarsi dei pasti, e le variazioni della temperatura corporea e dei livelli di un numero notevole di ormoni (melatonina, prolattina, corticosteroidi...). Tali variazioni hanno una periodicità di circa 24 ore e di conseguenza prendono il nome di ritmi circadiani. Ma come sono regolati questi ritmi, e da cosa? In realtà la maggior parte degli esseri viventi ha sviluppato un "orologio interno", che consente di adattarsi al meglio ai ritmi naturali, quali l'alternanza del giorno e della notte.
Alcune piante, ad esempio, durante la notte ripegano le due parti della foglia tra loro al fine di evitare una eccessiva "traspirazione", un fenomeno che le porterebbe a disidratarsi. Di giorno, al contrario, aprono le foglie per "catturare" una maggiore quantità di luce, a loro necessaria per produrre energia attraverso la fotosintesi. Grazie al proprio orologio interno, le piante riescono a "calcolare" esattamente l'orario del sorgere del sole e, giocando d'anticipo, ad aprire le foglie poco prima che si faccia giorno, in modo da essere subito pronte a ricevere la luce. È l'orologio interno che detta i tempi di fenomeni diversi ma ugualmente essenziali.
L'orologio interno è presente anche nei mammiferi, uomo compreso, dove controlla un numero straordinario di funzioni fisiologiche. Il suo "cuore" si trova in una regione del cervello chiamata "nucleo soprachismatico". L'informazione della presenza o assenza di luce è percepita dalla retina, ed è poi inviata a questa regione che ha il potere di organizzare la "sincronizzazione" dell'orologio interno con l'ambiente esterno. Sorprendentemente, è stato osservato come non solo i neuroni di quest'area del cervello ma anche cellule della magior parte dei tessuti periferici (fegato, tessuto adiposo, cuore) possiedono un proprio orologio interno che determina i ritmi circadiani a livello locale. Gli orologi periferici necessitano tuttavia dell'orologio del cervello per essere sincronizzati con l'ambiente circostante.
E' importante sottolineare come disfunzioni dei normali ritmi circadiani possono causare vari tipi di disordini e patologie. Uno degli esempi più comuni è il fenomeno del "jet-lag", la "sindrome del fuso orario". Quando voliamo oltreoceano siamo comunemente soggetti a risvegli notturni, spesso associati a "crisi di fame", o a bruschi colpi di sonno nel bel mezzo della giornata. Sintomi dovuti al fatto che, quando arriviamo a destinazione, il nostro orologio interno è ancora sincronizzato con il ciclo giorno/notte del luogo di partenza. Dopo qualche giorno, il ritmo circadiano si adegua alla alternanza del periodo diurno e notturno della meta di destinazione, ed i disturbi via via scompaiono.
Se i malesseri da jet-lag sono passeggeri e sopportabili, la stessa cosa non si può dire per altre patologie indotte da aberrazioni del ciclo circadiano. Infatti, alcune alterazioni possono avere conseguenze assai gravi. Un esempio su tutti: è stato osservato che donne che svolgono lavori con turni notturni presentano un'incidenza di tumori al seno assai più elevata di donne con mansioni lavorative diurne. È quindi di centrale importanza concentrare lo sforzo della ricerca biologica sulla comprensione dei meccanismi che regolano i ritmi circadiani in quanto potrebbe apportare informazioni di notevole utilità in campo sia medico che farmacologico.
È assai frequente che il nostro medico ci inviti ad assumere un determinato farmaco in precisi momenti della giornata (al mattino o alla sera). I livelli di alcune molecole "bersaglio" di sostanze farmacologiche presentano infatti delle oscillazioni circadiane; ne consegue che l'assunzione del medicinale nel periodo in cui il livello della molecola bersaglio è elevato ne aumenta notevolmente l'efficacia. Questa pratica è sviluppata in maniera notevole per i casi di chemioterapie associate a tumori di vario genere.
Un aspetto biomedico di grande importanza nella nostra società è il controllo fiosiologico del metabolismo. È interessante notare come un gran numero di molecole coinvolte nella regolazione di diverse attività metaboliche presentano variazioni circadiane. Pertanto, alterazioni dell'orologio interno spesso determinano l'insorgenza di "disordini metabolici", quali obesità, diabete, ipertensione e dislipidemia (aumento dei livelli di colesterolo e/o trigliceridi normalmente presenti nel sangue). Numerosi studi hanno infatti evidenziato come l'orologio endogeno abbia una funzione rilevante nella regolazione dell'appetito e nell'assimilazione del cibo. Non a caso, disturbi del sonno - che possono essere indotti da difetti nell'orologio circadiano - possono portare a dormire poco, che può avere effetti nocivi sulla nostra "silhouette" in quanto comporta un aumento di appetito insieme ad una minore capacità dell'organismo di assimilare i grassi. I ricercatori che studiano l'orologio biologico spesso si servono di uno degli organismi più comunemente utilizzato nei laboratori di ricerca: il topo che condivide con l'uomo molti processi fisiologici, tra cui i meccanismi di regolazione dei ritmi circadiani.
Ricerche molto recenti hanno mostrato come topi "privi" dei geni Clock o Bmal1 (ottenuti dopo un lungo processo di mutazione genetica), due componenti chiave dell'orologio interno, oltre alla perdita dei normali ritmi circadiani presentano notevoli disfunzioni alimentari: questi topi mutanti tendono a mangiare "troppo", diventano obesi e sviluppano iperglicemia e dislipidemia.
Se da una parte l'orologio interno controlla il metabolismo, sarebbe anche logico pensare che il metabolismo potrebbe anche controllare i ritmi circadiani. In questo senso è interessante notare che topi obesi e diabetici mostrano un'alterazione dei normali livelli ritmici di molecole coinvolte nel metabolismo del glucosio e dei lipidi. Questi studi evidenziano come i cicli circadiani e metabolici siano strettamente interconessi tra loro. Une pezzo importante di questo puzzle biologico è stato identificato da poco. Le nostre e altre ricerche (l'ultima pubblicata il mese scorso sulla rivista Nature), hanno dimostrato come una molecola chiamata PGC-1alfa, che svolge un ruolo chiave nella regolazione dei normali livelli di glucosio e lipidi, è anche richiesta per il corretto funzionamento dell'orologio interno. Topi privi della molecola presentano infatti sia delle disfunzioni metaboliche che delle alterazioni del normale ritmo circadiano.
Considerando l'importanza di PGC-1 alfa nell'insorgenza delle sindromi metaboliche, è facile ipotizzare come tali disfunzioni possano portare a, o dipendere da, un'alterata funzione dell'orologio endogeno. Queste scoperte hanno un importante risvolto medico in quanto consentono la progettazione di farmaci volti a regolare l'attività di PGC-1 alfa. Questi farmaci potrebbero avere la mutlipla funzione di regolarizzare i nostri ritmi biologici, aiutarci a dormire in maniera regolare e a mantenersi in forma.
* Department of Pharmacology, University of California, Irvine